Em Pandemic, várias doenças virulentas eclodiram simultaneamente em todo o mundo! Os jogadores combatem a doença, assumindo o papel de especialistas cuja missão é tratar os focos enquanto pesquisa a cura para cada uma das quatro pragas.
O tabuleiro do jogo mostra vários grandes centros populacionais na Terra. Em cada turno, um jogador pode utilizar até quatro ações para viajar entre cidades, tratar populações infectadas, descobrir uma cura, ou construir uma estação de pesquisa. Um baralho de cartas fornece habilidades aos jogadores, mas espalhados por este baralho estão cartas de Epidemia! Estas cartas aceleram e intensificam a atividade das doenças.
Tomando um papel único dentro da equipe, os jogadores devem planejar a sua estratégia para combinar suas forças de especialistas, a fim de curar as doenças. Se uma ou mais doenças se espalha além da recuperação ou se decorrido muito tempo, todos os jogadores perdem. Se curar as quatro doenças, todos eles ganham!